Ved at kombinere det samarbejdsvillige gameplay af Pandemic med innovative nye mekanismer, bringer Pandemic: Fall of Rome spillerne tilbage i historien til tiden for verdens største imperium: Rom. Et svækket militær har efterladt grænserne åbne for invasion fra utallige stammer som angelsakserne, goterne, vandalerne og hunerne. Når du marcherer gennem det romerske imperium, skal du rekruttere hære, befæste byer, smede alliancer og møde mod de invaderende horder i kamp.
Det er ikke nok at forsvare Rom; spillerne skal finde en måde at stoppe indbrudene på og finde fred med deres nabopolitikker. Spillere samler sæt matchende-farvede kort for at indgå en alliance med de forskellige stammer. Dermed får de muligheden for at bruge kort, der matcher stammen til at konvertere andre medlemmer af denne stamme til romerske soldater, hvilket fremmer deres evne til at holde linjen mod andre indtrængende.
Pandemic: Fall of Rome inkluderer en patiens tilstand, hvor spilleren påtager sig byrden ved at være kejseren og kommanderer tre forskellige roller for at forsøge at beskytte byen mod de invaderende horder. Spillere, der ønsker et mere vanskeligt spil, kan prøve "Roma Caput Mundi" udfordringen ved at tilføje flere oprørskort til bunken; de skal også respektere loven i Rom om, at romerske legioner ikke er tilladt i byen.
